Ruolo del Teriflunomide nella sclerosi multipla recidivante: utilita' terapeutica

Il Teriflunomide e' un farmaco orale da prendersi una volta al giorno facente parte delle terapie immunomodulanti, approvato in USA, Australia e Argentina, per il trattamento della sclerosi multipla recidivante. Teriflunomide limita reversibilmente l'espansione dei linfociti T e B attivi , associati al processo infiammatorio che si presuppone sia coinvolto nella patogenesi della sclerosi mutipla, preservando tali linfociti per i processi di sorveglianza immunitaria di routine. In un esteso programma clinico di sviluppo, Teriflunomide ha dimostrato consistenti benefici sia nei risultati clinici che di risonanza magnetica ad immagine. In studi a lungo termine, il trattamento con Teriflunomide era associato ad una bassa frequenza di recidive e ad una ridotta progressione di disabilita' in un periodo di 8 anni. Il profilo di sicurezza del farmaco e' stato ampiamente considerato, riportando effetti collaterali generalmente riconosciuti da lievi a moderati e che di rado necessitarono l'interruzione permanente del trattamento.  Sulla base di quanto emerso da questo studio, Teriflunomide pare rappresentare un efficace trattamento da aggiungersi tra i farmaci immunomodulatori attualmente impiegati nel trattamento della sclerosi multipla recidivante.

La sclerosi multipla (SM), e' considerata una malattia autoimmune cronica progressiva che porta a danno neurologico ed a lungo termine a disabilita' [Loma and Heyman, 2011]. I principali obiettivi di una terapia nel trattamento della sclerosi multipla sono quelli di modificare il decorso della stessa riducendone la frequenza e la severita' degli attacchi che la caratterizzano ed in aggiunta curare i sintomi specifici correlati alla SM [EMA 2006]. Lo studio della malattia da un punto di vista patofisiologico ha permesso lo sviluppo di nuove terapie immunomodulanti caratterizzate da agenti meglio tollerati e piu' sicuri se somministrati  a lungo termine. Studi sulla Teriflunomide iniziarono circa dieci anni fa; Teriflunomide (Aubagio®, Genzyme Corporation, Cambridge, MA, USA) rappresenta uno dei primi farmaci orali sviluppato per il trattamento dell sclerosi multipla recidivante.

Teriflunomide, farmaco orale immunomodulatore, da prenendersi una volta al giorno, e' stato solo recentemente approvato nel trattamento della scelrosi multipla recidivante. Questa revisione fornisce informazioni sul meccanismo d'azione, sulla farmacocinetica, l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilita' del farmaco, come evidenziato nell'ampio programma di sviluppo clinico.

Teriflunomide e' il principale metabilita attivo di leflunomide (Arava, Sanofi-aventis, Bridgewater, NJ, USA) il quale, sin dal 1998, viene impiegato nel trattamento dell'artrite reumatoide negli adulti.

Risultati di efficacia evidenziati nel corso del programma di sviluppo clinico

Il programma di sviluppo clinico su Teriflunomide coinvolge diversi studi tra cui studi monoterapici (Fase II, TEMSO, TOWER, TENERE, TOPIC, TERIVA), studi di terapia aggiuntiva (Teriflunomide and IFN beta, Teriflunomide and GA, TERACLES).

Fase II ‘Prova di concetto'.

Tale studio doppio cieco, di 36 settimane, fu il primo studio a valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco Teriflunomide in pazienti con sclerosi multipla recidivante. Entrambe le dosi di Teriflunomide (7mg e 14mg), riportarono una riduzione significativa del numero medio di lesioni attive alla risonanza magnetica (numero medio di lesioni: 0.2 e 0.3, p<0.03 e p<0.01, per Teriflunomide 7mg e 14mg rispettivamente), comparato al placebo (0.5) che riporto' una riduzione relativa >61%. La progressione della disabilita' era significamente piu' basso (7.4%) nel gruppo che ricevette 14mg di Teriflunomide, rispetto al gruppo che ricevette placebo (21.3%). Tali risultati aprirono la strada ad ulteriori studi su larga scala.

TEMSO.

Il "Teriflunomide Multiple Sclerosis Oral Trial", (TEMSO), (Studio su Teriflunomide orale sulla sclerosi multipla), rappresento' il primo studio di fase III e si dimostro' essenziale nell'approvazione di Teriflunomide nel trattamento della sclerosi multipla in USA. 

Pazienti dai 18 ai 55 anni che rientravano nei criteri di valutazione per la SM [McDonald et al. 2001], e che avessero un decorso clinico recidivante della malattia (due o piu' ricadute nei 2 anni precedenti o una o piu' ricadute nell'anno precedente) sia o senza segni di progressione della malattia, furono suddivisi casualmente in gruppi riceventi una sostanza placebo una volta al giorno, o in gruppi riceventi Teriflunomide da 7mg o da 14mg. Il 72,2% dei pazienti era di sesso femminile e oltre al 25% dei pazienti era stato precedentemente trattato con farmaci per la sclerosi multipla. Approssimativamente dal 35% al 38% dei pazienti presentava di base piu' di una lesione evidenziata con gadolinium alla risananza magnetica. Al termine delle 108 settimane di trattamento, il tasso di recidive annualizzato nei gruppi riceventi Teriflunomide 7mg e 14mg era 0.37 e 0.37 rispettivamente, comparato allo 0.54 per il gruppo placebo. Si osservo' una riduzione significativa anche nella progressione di disabilita' nel gruppo ricevente i 14mg rispetto al gruppo ricevente la sostanza placebo; non fu evidenziata una riduzione significativa invece nel gruppo in trattamento con la dose di 7mg.

Inoltre nel corso dello studio "TEMSO", i gruppi riceventi Teriflunomide dimostrarono un miglioramento nei diversi risultati di risonanza magnetica, rispetto al gruppo placebo.

TOWER

I risultati ottenuti dallo studio "TOWER", secondo studio di fase III su Teriflunomide Orale in pazienti con Sclerosi Multipla Recidivante-Remittente, supportarono i risultati  clinici osservati nello studio "TEMSO". Teriflunomide a 14mg di dosaggio evidenzio' una riduzione del tasso di ricadute annualizzato e della progressione di disabilita'. Il tasso di ricadute annualizzato era diminuito anche nel gruppo ricevente 7mg Teriflunomide sebbene l'effetto della stessa dose sulla progressione di disabilita' non fosse significativo. 

TENERE

"TENERE" fu il primo studio a mettere a confronto Teriflunomide con Interferone beta , in particolare Interferone Beta-1a-44µg, in soggetti con sclerosi multipla recidivante. L'obbiettivo principale dello studio era quello di stabilire in quanto tempo la terapia potesse ritenersi inefficace conseguentemente alla comparsa di una ricaduta confermata o alla interruzione permanente del trattamento, qualsiasi fosse la ragione. Il risultato ottenuto non evidenzio' una superiorita' statistica quando vennero messi a confronto i gruppi riceventi Teriflunomide con il gruppo ricevente IFN beta 1a (14mg versus IFN, p=0.5953, 7mg versus IFN, p=0.5190). Il numero di pazienti che riportarono un insuccesso nella terapia furono 44 (42.3%), 53 (48.6%), e 42 (37.8%) nei gruppi IFNβ-1a, teriflu¬nomide 7mg e  14mg, rispettivamente. In aggiunta non si evidenziarono differenze significative nel tasso ri ricadute annualizzato nei gruppo Teriflunomide rispetto ad IFNbeta. L'endpoint secondario, misure sulla qualita' della vita riportate dai pazienti, evidenzio' risultati positivi per i pazienti riceventi Teriflunomide. Al termine di 48 settimane di trattamento i soggetti riceventi Teriflunomide riportarono un minore aggravamento dell'affaticamento rispetto a quelli riceventi IFNbeta-1a; inoltre la soddisfazione generale al trattamento era significativamente superiore nei gruppi riceventi entrambe le dosi di Teriflunomide, rispetto a quelli con IFNbeta-1a. Il grado di soddisfazione generale fu misurato uitilizzando il "Treatment Satisfaction Questionnaire  for Medication" [Vermersh et al. 2012].

Terapie aggiuntive

Nel corso del trattamento alcuni pazienti continuano a manifestare ricadute ed un deterioramento clinico. Un approccio terapeutico alternativo fu quello di combinare due farmaci in grado di modificare il decorso della malattia (Desease Modifying Therapies) aventi una provata tollerabilita' e differenti meccanismi d'azione. Teriflunomide fu amministrato come terapia aggiuntiva all'Interferon beta -1a, o al glatiramer acetato (GA) e dimostro' una buona tollerabilita' con profili di sicurezza coerenti con Teriflunomide usato come monoterapico. Teriflunomide aggiunto ad una terapia in corso con IFNbeta dimostro' una riduzione significativa del numero delle lesioni evidenziate con  il contrasto alla risonanza magnetica, rispetto al trattamento con il solo Interferon beta (82.2%, p=0.0001 per 14mg e 84.6%, p=0.0001 per 7mg, dopo 48 settimane di trattamento). Fu inoltre evidente una tendenza verso un effetto dose-dipendente di Teriflunomide nel ridurre le ricadute cliniche; tale rappresento' un risultato aggiuntivo in favore della combinazione dei due farmaci immunomodulatori nel trattamento della sclerosi multipla. 

Teriflunomide come terapia aggiuntiva al glatiramer acetato (copolimero), riporto' una riduzione significativa nel numero delle lesioni evidenziate dal gadolinium alla risonanza magnetica, nel gruppo ricevente 7mg di teriflunomide; d'altro canto la riduzione delle lesioni non era significativa nel gruppo ricevente i 14mg. Tale risultato potrebbe essere correlato anche ad una attivita' di malattia alla risonanza magnetica piu' alta nel gruppo 7mg [Freedman e altri. 2011]. Lo studio di fase III TERACLES, fornira' una maggiore intuizione nell'utilita' clinica della combinazione di Teriflunomide con IFNbeta-1a.

Risultati di sicurezza e di tollerabilita' evidenziati nel programma clinico

Nel corso dello studio "TEMSO" l'incidenza di effetti collaterali emergenti dal trattamento con Teriflunomide, di effetti collaterali seri e di effetti collaterali richiedenti la sospensione del trattamento,  era simile nei gruppi riceventi il farmaco e nei gruppi riceventi il placebo. Gli effetti avversi si manifestarono con una frequenza superiore nei pazienti che ricevettero Teriflunomide, con effetti dose-dipendenti  quali diarrea, nausea, alopecia ed un incremento del valore di alanina transferasi (ALT). La maggior parte dei casi di diarrea e di nausea erano in natura da lievi a moderati, comparvero nel corso dei primi 3 mesi di terapia e si risolvettero senza interventi correttivi.  Negli studi di estensione a lungo termine a base di  Teriflunomide non comparirono effetti avversi nuovi od inaspettati, ed in particolare Teriflunomide era ben tollerato nel corso del trattamento a lungo termine di 9 anni [Comi et al 2011; Confavreux et al 2011, 2012]. 

Fino ad oggi sono stati riportati 7 casi di decesso in soggetti trattati con Teriflunomide nel corso del programma clinico.  Quattro morti risultarono dagli studi di estensione "Phase II" e "TEMSO", e tre morti durante lo studio "TOWER".  I due decessi nello studio "Phase II" ed un decesso nel corso dello studio"TEMSO", furono di origine cardiaca. Il secondo paziente deceduto nel corso dello studio TEMSO (7mg), fu attribuito a morte naturale nel contesto di uno stadio avanzato della malattia neurologica. I tre morti nello studio TOWER furono attribuiti ad un incidente in moto (7mg), ad un suicidio (14mg), e ad un episodio di setticemia (14mg) dovuto ad una infezione complicata da Gram-negativi con coagulopatia intravascolare disseminata. Nessuna di tali morti fu ritenuta correlata al trattamento con Teriflunomide.

Effetti collaterali epatici 

Teriflunomide e' controindicata in pazienti con insifficienza epatica grave [Genzyme Corporation, 2012], sulla base di risultati postmarket che segnalarono casi di severo danno epatico, includendo insufficienza epatica fatale in pazienti con artrite reumatoide trattati con leflunomide [Sanofi-aventis, 2012]. Nel caso in cui pazienti in trattamento con Teriflunomide riportino ripetuti test caratterizzati da elevati livelli di alanina transferasi (ALT),(in particolare piu' di tre volte il limite superiore della norma), in tal caso, viene raccomandata una interruzione del trattamento ed i valori generalmente tornano nella norma rapidamente dopo la sospensione del trattamento. Nei casi in cui Teriflunomide sia sospettato essere la causa di un danno epatico, l'interruzione del trattamento ed una procedura di accelerata eliminazione del farmaco sono raccomandati.

Infezioni/effetti a livello del midollo osseo

Nello studio TEMSO, le riduzioni medie della conta dei neutrofili e dei linfociti erano basse e rimanevano nei limiti di normalita'. Di importanza il fatto che non ci fosse correlazione tra una ridotta conta dei neutrofili e infezioni [Comi e altri. 2012]. Una bassa incidenza di infezioni serie fu riportata in tutti i gruppi in trattamento (placebo , 2.2%; 7mg, 1.6%; 14mg, 2.5%); inoltre non furono evidenti casi di infezioni opportunistiche serie a sostenere che Teriflunomide non fosse un agente immunospressivo [O'connor e altri, 2011b]. Negli studi di estensione a lungo termine, si riportarono casi di malignita' che rientravano nell'intervallo previsto osservato per la popolazione generale, e non vi furono modelli di malignita' tipici di pazienti immunocompromessi; non furono riportati nemmeno disordini linfoproliferativi [Confavreux et al. 2011; Comi et al. 2012].

Caduta e assotigliamento dei capelli

Caduta ed assotigliamento dei capelli venne riportata nel corso degli studi "Phase II" e "TEMSO". In particolare l'incidenza di casi che presentavano caduta/assotigliamento dei capelli era maggior in gruppi riceventi Teriflunomide (7mg, 11.4%; 14mg, 15.2%) rispetto a quelli placebo (4.3%) [Freedman et al, 2012b]. Il rischio di perdita dei capelli era piu' alto nei primi 6 mesi di trattamento. L'assotigliamento dei capelli in  pazienti riceventi Teriflunomide e' diverso in natura ed in severita' dalla perdita di capelli correlata a chemioterapia o a radioterapia che e' normalmente acuta e grave e comporta la perdita della maggior parte dei capelli [Freedam et al. 2012b].

Gravidanza

Teriflunomide e' controindicata in donne in eta' fertile che non utilizzino un contraccettivo sicuro. Per ridurre al minimo il rischio, gli uomini non intenzionati ad avere un figlio devono usare un metodo contraccettivo. Nonostante la raccomandazione ad evitare una gravidanza ed all'utilizzo di un metodo contraccettivo efficace, nel corso del programma clinico con Teriflunomide, vi furono casi di gravidanza. Laddove una gravidanza fosse identificata, il soggetto era consigliato ad interrompere il trattamento immediatamente e ad iniziare una procedura accelerata di eliminazione del farmaco. Ad oggi non  sono stati segnalati deficit strutturali o funzionali nei 12 neonati esposti a Teriflunomide. [Jung Henson et al. 2013].

Discussione

Studi clinici rivelarono che Teriflunomide diminuí la frequenza delle esacerbazioni cliniche e ritardo' l'accumularsi di disabilita' fisica in soggetti con Sclerosi Multipla Recidivante [O'connor et al. 2011b; Miller et al. 2013]. Per entrambe le dosi di Teriflunomide si osservarono effetti benefici riguardo ai risultati di risonanza magnetica. [O'Connor et al. 2011b]. Nel corso dollo studio "TEMSO", Teriflunomide inoltre diminuí i casi di ricadute che richiedessero ospedalizzazione ed il trattamento con corticosteroidi [O'connor et al. 2011a].

Il tasso di ricadute annualizzato, relativamente ridotto in soggetti trattati con Teriflunomide, pareva essere comparabile a quello osservato in pazienti con sclerosi multipla trattati con le attuali terapie immunomodulanti iniettabili di prima linea [IFNB Multiple Sclerosis Study Group 1993; Paty and Li, 1993; Jacobs et al. 1996; Johnson, 1996; PRISMS, 1998]. Inoltre non furono riscontrate differenze significative nel tasso di ricadute tra i gruppi che ricevettero Teriflunomide 14mg e IFNbeta-1a nel corso dello studio "TENERE".

In uno studio di Fase II, Teriflunomide utilizzato come terapia aggiuntiva alla terapia gia' in corso con IFNbeta, dimostro' una efficacia superiore rispetto al solo IFNbeta nella riduzione delle lesioni alla risonanza magnetica. Cio' sollevo' la possibilita' che Teriflunomide, in terapia combinata con IFNbeta,  potesse rappresentare un' alternativa al trattamento di sclerosi multipla in pazienti con risposta non ottimale alla monoterapia con IFNbeta [Freedman et al. 2012e]. La terapia combinata rappresenta una opportunita' realistica anche da un punto di vista finanziario essendo maggiore la disponibilita' del generico IFNbeta.

Studi a lungo termine non hanno evidenziato nuovi o inaspettati effetti indesiderati associati all'uso di Teriflunomide [Confavreux et al. 2011,2012; Comi et al, 2011]. Tale aspetto suggerisce che Teriflunomide possieda un profilo di sicurezza gestibile che lo compara favorevolmente a quello di altri farmaci immunomodulatori ad uso orale [Giovannoni et al. 2010; Kappos et al. 2010].  

I dati derivanti da piu' di 2.3 millioni di pazienti che nel corso degli anni furono esposti all'uso di leflunomide nel trattamento dell'artrite reumatoide, sono di grande aiuto nella comprensione del profilo di sicurezza a lungo termine riguardante Teriflunomide. In aggiunta la procedura di eliminazione accelerata  di Teriflunomide,  rappresenta uno strumento utile nel caso di gravidanza o di tossicita'. 

Tali ampi studi rivelano che Teriflunomide rappresenta una monoterapia orale efficace nella malattia recidivante. Inoltre i gia' significativi dati di sicurezza e di tollerabilita' nell'uso a lungo termine di tale farmaco, sono integrati da studi in corso che continuano a raccogliere ulteriori dati di sicurezza includendo una registrazione delle gravidanze. Tutto cio' sostiene l'uso di Teriflunomide come un agente di prima linea nel trattamento della Sclerosi  Multipla Recidivante.

 

Bibliografia

 

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Data: 27 Ottobre 2013
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