Statine e sclerosi multipla

Le statine rappresentano un gruppo di agenti farmacologici efficaci nel trattamento della ipercolesterolemia,in grado infatti di abbassare i livelli di colesterolo attraverso l'inibizione della 3-idrossi-3-metilglutglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, enzima regolatore nella sintesi del colesterolo. Le statine vengono assunte oralmente e sono comunemente impiegate nel trattamento dell'aterosclerosi e di malattie coronariche.

Gli agenti in grado di modificare il decorso della malattia, attualmente impiegati nel trattamento della sclerosi multipla, non sono completamente efficaci, inoltre sono associati ad effetti avversi oltrecchè ad alti costi. Perciò ci si orienta verso la ricerca di trattamenti opportuni alternativi (Neuhaus O et al., CNS Drugs 2005).

Nel 1995 si è osservato che la somministrazione di statine in pazienti che avevano subito trapianto di cuore, era associata a minori risposte di rigetto; ciò suggerì il ruolo delle statine nel trattamento di malattie infiammatorie (Darlington CL, Curr Opin Investig Drugs 2005).

Le statine, ampiamente prescritte come agenti in grado di abbassare i livelli di colesterolo, potrebbero rappresentare un trattamento alternativo in futuro nella sclerosi multipla, da utilizzare sia singolarmente che in terapie associate, dal momento che hanno dimostrato potenti effetti immunomodulatori (Neuhaus O et al., CNS Drugs 2005). Diversi studi hanno infatti rivelato la capacità delle statine di prevenire e far regredire l'encefalomielite sperimentale autoimmune cronica e recidivante, modello animale sperimentale della sclerosi multipla. Inoltre studi in vitro con cellule immuni umane, hanno evidenziato un'azione immunomodulatoria delle statine comparabile a quella dell'interferone beta 1-b (Neuhaus O et al., CNS Drugs 2005).

Studi in vitro hanno rivelato la capacità delle statine di ridurre l'espressione delle molecole di adesione cellulare indotte dall'attivazione sulle cellule T (Koh CS, Nippon Rinsho 2003), in particolare inibiscono l'espressione dell'integrina LFA-1 sulle cellule T, ligando della ICAM-1, molecola di adesione cellulare espressa sulla superficie luminale delle cellule endoteliali cerebrali, impedendo in tal modo l'ingresso di cellule flogistiche, come i linfociti T, all'interno del parenchima cerebrale. Inoltre è stata osservata, in vitro, una riduzione della metalloproteasi di matrice-9 (MMP-9) (Koh CS, Nippon Rinsho 2003), enzima proteolitico che contribuisce all'"apertura" della barriera emato-encefalica e, perciò, ad amplificare la migrazione transendoteliale delle cellule infiammatorie, in più la MMP-9 è dotata di attività mielinotossiche e neurotossiche.

Le statine, ancora, riducono,in vitro, l'espressione di recettori per le chemochine sia sui linfociti T che B (Koh CS, Nippon Rinsho 2003).

Ciò dimostra come le statine,in vitro, siano agenti immunomodulatori effettivi che meritano una valutazione come possibile trattamento della sclerosi multipla (Koh CS, Nippon Rinsho 2003).

Uno studio clinico, caratterizzato dal trattamento di pazienti affetti da sclerosi multipla con simvastatina, ha rivelato un significativo decremento del numero e del volume di nuove lesioni, come dimostrato dalla risonanza magnetica per immagini con mezzo di contrasto paramagnetico gadolinio (Neuhaus O et al., CNS Drugs 2005).

Uno degli approcci verso un miglioramento dell'efficacia di terapie per la SM sta nella capacità di identificare farmaci che determinino un beneficio sinergico quando usati in combinazione (Stuve O et al., J Clin Invest 2006).

La somministrazione orale di statine, con effetti immunomodulatori ed efficacia nel trattamento dell'EAE, modello della sclerosi multipla, è stata sperimentata nella SM. Dal momento che l'atorvastatina evidenzia effetti protettivi mediati dai linfociti Th2 e che possiede meccanismi d'azione differenti rispetto al glatiramer acetato (copolimero I), un agente immunomodulatore somministrato per via parenterale approvato nel trattamento della sclerosi multipla, è stato sperimentato se la associazione di questi agenti potesse essere efficace nell'EAE (Stuve O et al., J Clin Invest 2006).

Nei topi trattati con l'associazione atorvastatina e glatiramer acetato (copolimero I), la secrezione di citochine proinfiammatorie da parte dei linfociti Th1, era diminuita, al contrario, invece, la secrezione di citochine antiinfiammatorie secrete dai linfociti Th2 era incrementata; lo stesso non si era riscontrato nei topi trattati con ogni farmaco singolarmente e alle stesse dosi. Ciò dimostra che agenti con differenti meccanismi immunomodulatori, possono essere associati in modo sinergico nel trattamento dell'autoimmunità del sistema nervoso centrale e rappresenta il fondamento per sperimentare l'associazione atorvastatina e copolimero nella sclerosi multipla (Stuve O et al., J Clin Invest 2006).

Si sono conclusi due studi clinici sull' efficacia di due statine, in particolare la simvastatina (Vollmer T et al., Lancet 2004) e la lovastatina (Sena A et al., J Neurol 2003), in pazienti affetti da sclerosi mutipla, che sembrano confermare le statine come potenziale terapia nella SM, da utilizzare singolarmente o eventualmente in associazione con altri farmaci già in terapia. E' fondamentale sottolineare che i dati ottenuti sono ancora preliminari e che richiedono ulteriori conferme in quanto ad efficacia e tollerabilità. Quindi è sconsigliato ai pazienti con SM iniziare ad assumere statine come automedicazione prima che ulteriori studi su un numero più ampio di casi e di maggior durata siano conclusi.

Bibliografia.

Darlington CL. The potential role for statins in the treatment of multiple sclerosis. Curr Opin Investig Drugs 2005; 6(7):667-71.

Neuhaus O, Stuve O, Zamvil SS, Hartung HP. Evaluation of HMG-CoA reductase inhibitors for multiple sclerosis: opportunities and obstacles. CNS Drugs 2005; 19 (20): 833-41

Neuhaus O, Stuve O et al. Putative mechanisms of action of statins in multiple sclerosis comparison to interferon-beta and glatiramer acetate. Neurol Sci 2005; 233 (1-2): 173-7.

Koth CS. Effect of atorvastatin in multiple sclerosis. Nippon Rinsho 2003; 61 (8): 1455-60.

Stuve O, Youssef S, Weber MS, Nessier S, et al. Immunomodulatory synergy by combination of atorvastatin and glatiramer acetate in treatment of CNS autoimmunity. J Clint Invest. 2006; 116(4): 1037-44.

Sena A, Pedrosa R, Morais MG. Therapeutic potenzial of lovastatin in multiple sclerosis. J Neurol 2003; 250(6): 754-5.

Vollmer T, Key L, Durkalski V, Tyor W, Corboy J, Markovic-Plese et al. Oral simvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis. Lancet 2004; 363(9421): 1607-8.