Natalizumab come trattamento di forme progressive di Sclerosi Multipla

Natalizumab è un anticorpo monoclonale che inibisce la migrazione dei leucociti attraverso la barriera ematoencefalica (B-B-B), con una conseguente riduzione dell'infiammazione nel sistema nervoso centrale (CNS). E 'stato approvato per il trattamento della SM recidivante-remittente (SMRR), e può fornire benefici nei pazienti con forme progressive di SM. Tuttavia, Natalizumab è legato ad effetti collaterali significativi e questo potrebbe limitarne l'uso in casi refrattari. Lo scopo principale di questo studio, è quello di stabilire l'efficacia e la sicurezza del natalizumab come trattamento delle forme progressive di SM: la forma primaria progressiva e secondaria progressiva.

Nel corso di questo studio sono stati misurati gli effetti di Natalizumab sull'infiammazione del sistema nervose centrale, propria di SM. Poiché l’osteopontina sembra essere considerata un marcatore (biomarker) di attività della malattia e d’infiammazione intratecale, livelli di osteopontina sono stati misurati nel fluido cerebrospinale (CSF) della popolazione di pazienti.

Osteopontina

Osteopontina (OPN) e’ una glicoproteina extracellulare multifosforilata secreta da macrofagi, cellule T e cellule epiteliali nella maggior parte dei fluidi corporei. Finora studi hanno riportato che osteopontine svolgono un ruolo importante nella patologia di diverse malattie autoimmuni, compresa la sclerosi multipla (SM) [1], l’artrite reumatoide [2], il lupus eritematoso sistemico [3] e malattie correlate. L’osteopontina migliora il processo di fagocitosi; in particolare, monociti attivati/macrofagi, utilizzano OPN come agente chemotattico [4]. Osteopontina attraverso la sequenza RGD (Arg - Gly - Asp), gia’ comune ad atre proteine della matrice extracellulare, si lega ad integrine espresse da moniciti e macrofagi, e questo processo e’ di vitale importanza per la migrazione dei macrofagi [5], [6], [7].
 
Osteopontina e’ sovraregolarizzata (upregulated) nel sistema nervoso centrale di pazienti con SM, e livelli plasmatici di OPN sono stati suggeriti come marcatori di attività della malattia [9], [10]. La produzione di osteopontina, insieme alla metalloproteinasi di matrice - 9 (MMP-9), sembra essere di fondamentale importanza nell’iniziazione e perpetuazione del processo patologico, infiammatorio nel sistema nervoso centrale.

Lo Studio

L'endpoint primario di questo studio è quello di determinare i cambiamenti dei livelli di osteopontina nel liquido cerebrospinale (CSF), dall’inizio del trattamento con Natalizumab, fino alla settimana 60. Misure di sicurezza includono un esame fisico e neurologico, esami del sangue e l’attività della malattia misurata dalla risonanza magnetica ad immagini (MRI). In particolare, i secondi criteri di misurazione inclusero: i cambiamenti nella scala di disabilita’ - Expanded Disability Status Scale (EDSS) - dall’inizio del trattamento, alla settimana 60, i livelli della metalloproteinasi di matrice 9, ed il numero di nuove lesioni o di lesioni ingrandite sulle immagini T2 di risonanza magnetica, nello stesso arco di tempo, dal basale alla settimana 60.

Lo studio ha incluso 12 pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva e 12 con sclerosi multipla primaria progressiva trattati con Natalizumab per via endovenosa per 60 settimane. All'inizio dello studio e nella settimana 60 è stata eseguita una puntura lombare. Inoltre, scansioni di risonanza magnetica sono state eseguite nelle settimane 12 e 60. Campioni di sangue sono stati raccolti ogni 12 settimane.

I pazienti eleggibili per lo studio erano entrambi maschi e femmine dai 19 ai 55 anni, affetti da decorsi progressivi di sclerosi multipla (primaria o secondaria). La durata della fase progressiva doveva essere di almeno 1 anno, con un livello di progressione > 1 punto (misurato secondo la scala EDSS) durante gli ultimi 2 anni (>1/2 EDSS point se EDSS > 5.5).
EDSS doveva essere inferiore o uguale a 6.5. Tutti i pazienti ricevettero un consenso informato per iscritto, come criteri di inclusione.

I criteri di esclusione compresero uno stato di gravidanza, allattamento o la mancanza dell’uso di un metodo contraccettivo per le donne in eta’ fertile; un trattamento a base di metilprednisolone durante i 3 mesi precedenti l'inclusione; un trattamento con interferone-beta, glatiramer acetato, immunoglobuline G (IgG), o altri trattamenti immunomodulanti 3 mesi prima dell’inclusione allo studio; il trattamento con mitoxantrone, ciclofosfamide, azatioprina o altri farmaci immunosoppressori forti, 6 mesi prima dell'inclusione.

La presenza di malattie associate ad uno stato di immunodeficienza, a diabete mellito o ad altre malattie autoimmuni, sono stati anche considerati criteri di esclusione. Il trattamento con anticoagulanti diversi da aspirina non è stato accettato. Nemmeno i pazienti con insufficienza renale o con livelli di creatinina > 150 micromol/l, potevano essere inclusi nello studio.

In questo studio multicentrico di Fase 2A, 24 pazienti con forme progressive di sclerosi multipla, ricevettero Natalizumab per 60 settimane. Conclusero lo studio 17 pazienti. Non sono stati riscontrati nuovi problemi di sicurezza. Al fine di valutare la risposta al trattamento con Natalizumab, dal punto basale all settimana 60, furono impiegati studi sul liquido cerebrospinale (liquor) e sulla risonanza magnetica ad immagini (MRI). L’endpoint primario consisteva nel misurare i cambiamenti nel liquor dell’osteopontina, un marcatore (biomarker) di attività della malattia e di infiammazione intratecale.

In risposta al trattamento, il livello di osteopontina nel liquor, diminuì di 65g/ml (intervallo di confidenza al 95%, 34-96 ng/ml; p = 0,0004), dall’inizio del trattamento alla settimana 60. Altri marcatori del liquor, propri dell’infiammazione di SM, diminuirono in concomitanza ad una riduzione del danno assonale e a demielinizzazione. Il rapporto di trasferimento di magnetizzazione aumento’ sia nella materia corticale grigia che nella sostanza bianca dall’aspetto normale, ed era associato ad una riduzione dei neurofilamenti a catena leggera.  

In conclusione lo studio ha dimostrato che il trattamento con Natalizumab di forme progressive di SM (primaria o secondaria), può ridurre l'infiammazione intratecale e i danni ai tessuti. Natalizumab, quindi, sembra produrre effetti benefici nel trattamento delle forme
progressive di SM. Questo studio suggerisce, inoltre, che una infiammazione sistemica contribuisce alla patogenesi della SM. Inoltre, lo studio dimostra che è possibile utilizzare marcatori liquorali (come osteopontina, IgG, MMP-9) in studi clinici proof-of-concept per stabilire la sicurezza del farmaco nella popolazione bersaglio, così come il profilo di efficacia. Ciò permetterebbe ad un minor numero di pazienti d’essere incluso nello studio e ad una durata inferiore dello studio stesso.  

REFERENCES

1. Chabas D., Baranzini S.E., Mitchell D., Bernard C.C., Rittling S.R., Denhardt D.T., Sobel R.A., Lock C., Karpuj M., Pedotti R., Heller R., Oksenberg J.R., Steinman L. The influence of the proinflammatory cytokine, osteopontin, on autoimmune demyelinating disease. Science. 2001;294:1731–1735. [PubMed]
2. Yumoto K., Ishijima M., Rittling S.R., Tsuji K., Tsuchiya Y., Kon S., Nifuji A., Uede T., Denhardt D.T., Noda M. Osteopontin deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2002;99:4556–4561. [PubMed]
3. Kaleta B. Role of osteopontin in systemic lupus erythematosus. Arch. Immunol. Ther. Exp. 2014;11:11. [PubMed]
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Fonte: Neuro.ms

Data: 18 Marzo 2016
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