Metotrexate (Methotrexate)

Il metotrexate (MTX) è un antitumorale antimetabolita molto potente, antagonista strutturalmente completo dell’acido folico, che agisce inibendo la diidrofolato reduttasi (DHFR) umana, enzima che interviene nella sintesi di macromolecole essenziali alla vita cellulare, quali DNA ed RNA.

Il metotrexate a dosi oncologiche è un potente agente immunosoppressore. Il suo meccanismo d’azione, nell’ambito di patologie autoimmuni, è rappresentato da un’attività antinfiammatoriaed immunomodulante, nonché da un incremento del rapporto linfociti T helper/linfociti T suppressor.

Il metotrexate trova importanti indicazioni anche nel trattamento dell’artrite reumatoide; tra i farmaci antireumatici in grado di modificare l’attività di malattia, è quello più comunemente usato attualmente in tutto il mondo. Tuttavia rimane ancora sconosciuto il meccanismo specifico attraverso cui il MTX impiegato a basi dosaggi, sia in grado di modulare l’infiammazione nell’artrite reumatoide (Swierkot J et al., 2006). Diversi studi clinici lasciano pensare che fra tutti i farmaci antireumatici a lenta azione, il metotrexate abbia il miglior rapporto rischio-beneficio, tant’è vero che i pazienti che escono dagli schemi terapeutici con questo farmaco – per ragioni di tossicità o di assenza di benefici – sono in numero notevolmente inferiore a quelli trattati con altri agenti antireumatici a lenta azione (Felson, 1990; Wolfe, 1990).

Per quanto concerne la sua applicazione alla sclerosi multipla, il metotrexate potrebbe, teoricamente, espletare un effetto benefico sulla frequenza delle ricadute e nel ritardare la progressione della malattia ( Gray O, McDonnel GV et al, 2004).

Diversi studi clinici sono stati condotti sul metotrexate in pazienti con SM, al fine di identificare e riassumere l’evidenza che tal farmaco è benefico e sicuro per le persone con SM.

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a bassi dosaggi settimanali di metotrexate per via orale, era stato eseguito su un gruppo di 60 pazienti affetti da SM cronico progressiva, clinicamente definita. I pazienti in esame avevano tra i 21 ed i 60 anni con una durata della malattia di oltre un anno. Sulla base della Expanded Disability Status Scale (EDSS) il loro punteggio andava da 3.0 a 6.5 (deambulazione con moderata disabilitĂ ). I pazienti furono prima suddivisi in riferimento al punteggio raggiunto sulla EDSS, da 3.0 a 5.5 e da 6.0 a 6.5, quindi furono randomizzati per ricevere il metotrexate o il placebo. Il trattamento consisteva nella somministrazione settimanale per via orale di bassi dosaggi di metotrexate (7,5mg) o allo stesso modo di placebo, per 2 anni, seguiti da un periodo di osservazione di 1 anno. Test convalidati sulla funzionalitĂ  delle estremitĂ  superiori dimostrarono, nel gruppo sottoposto a trattamento con metotrexate, una significativa riduzione nella progressione del danno, in assenza di tossicitĂ  clinica significativa.

In conclusione bassi dosaggi di metotrexate per via orale, assunti settimanalmente, rappresentano un nuovo e relativamente non tossico, trattamento per i pazienti con SM cronico progressiva (Goodkin DE et al., 1995).

Nel 2001, invece, Lugaresi et al., con il loro studio vollero accertare, ulteriormente, la sicurezza e l’efficacia di un trattamento a bassi dosaggi di metotrexate per via orale, in pazienti con sclerosi multipla cronico progressiva. Studiarono 20 pazienti con SM cronico progressiva, compresi 16 con forma secondaria progressiva che avevano dimostrato una progressione della malattia nell’ultimo anno. La media del follow-up era di 23 mesi. La media del valore sulla EDSS era di 6,3+/-1,1 prima del trattamento e di 6,4+/-1,1 dopo un anno di terapia. Dopo un anno 15 dei 20 pazienti erano ancora sottoposti al trattamento, mentre 10 erano stabili. 12 pazienti avevano completato 18 mesi di trattamento, mentre 8 erano stabili. 2 pazienti interruppero la terapia causa gli effetti collaterali, altri due perché non avevano percepito alcun beneficio. In sei pazienti i livelli degli enzimi epatici subirono un incremento moderato e transitorio ed in due si manifestò herpes zoster localizzato. La risonanza magnetica per immagini eseguita sia prima del trattamento che dopo un anno, rimase invariata .

In conclusione confermarono quindi che bassi dosaggi di metotrexate per via orale, sono sicuri nel gruppo di pazienti con SM cronico progressiva accuratamente selezionato e monitorato.

Il metotrexate è un farmaco economico e a ragione della sua attività antinfiammatoria e immunomodulante, potrebbe essere impiegato quale terapia aggiuntiva in pazienti non rispondenti al trattamento con interferone-beta, nonostante il fatto che uno dei suoi effetti a lungo termine sia una tossicità epatica.(Lugaresi A et al.,2001).

Gray OM et al., nel 2006 eseguirono una revisione sistematica di tutti gli studi randomizzati controllati condotti sul trattamento con metotrexate per via orale in pazienti con SM. In conclusione si osservò che nella forma cronica progressiva, il singolo studio incluso rivelava una tendenza non significativa nella riduzione della progressione continua, misurata tramite la scala di disabilità EDSS, così pure nel numero di ricadute per metotrexate.

Uno studio eseguito su pazienti con SM recidivante-remittente, evidenziava una tendenza non significativa a favore del metotrexate, ma è stato escluso per motivi metodologici. Prima di trarre ulteriori conclusioni sull’efficacia del metotrexate per via orale nella SM, sono necessari altri studi sia nel gruppo recidivante-remittente, che in quello progressivo (Gray O,Mc Donnel GV et al., 2006).

L’effetto del metotrexate nella sclerosi multipla appare quindi modesto. Il suo impiego deve essere valutato, inoltre, tenendo in considerazione i suoi effetti avversi quali fibrosi epatica, polmonite asettica e rischio di neoplasie.

Ultime news

I ricercatori coinvolti nello studio hanno descritto il primo trattamento che sembrerebbe arrestare completamente tutte le attivitĂ  infiammatorie rilevabili del sistema nervoso centrale in pazienti con SM, per un periodo prolungato ed in assenza di farmaci modificanti la malattia in corso.

Aggiornamento Marzo 2016
Ulteriori risultati sono stati pubblicati recentemente, che dimostrano come l’anticorpo monoclonale sperimentale Ocrelizumab, abbia rallentato la progressione della disabilita’ rispetto al placebo, in uno studio di Fase III in pazienti con Sclerosi Multipla Primaria Progressiva (SMPP).