Ciclofosfamide

Tra i farmaci immunosoppressori impiegati nella sclerosi multipla (SM), la ciclofosfamide riveste un ruolo importante; si tratta di un agente alchilante antineoplastico e citostatico appartenente al gruppo delle mostarde azotate. La ciclofosfamide non è attiva nella forma in cui viene somministrata, ma deve essere convertita a composto citotossico attivo da particolari enzimi (microsomiali) a livello del fegato.

Questo farmaco esplica degli effetti selettivi nella risposta immune, quali la soppressione dell’attività dei linfociti T CD4+ di tipo Th1 (che mediano una risposta pro-infiammatoria) e l’incremento della risposta dei linfociti T CD4+ di tipo Th2 (che mediano una risposta anti-infiammatoria); entrambi questi meccanismi d’azione sono implicati nell’effetto benefico della ciclofosfamide nella SM (Gauthier SA, Weiner HL., 2005).

Negli anni, specialmente con l’avvento della risonanza magnetica per immagini (MRI), è migliorata la conoscenza del profondo effetto antinfiammatorio della ciclofosfamide, evidenziato dalla sua efficacia nelle riacutizzazioni della malattia e dalle lesioni ipercaptanti gadolinio, in risonanza magnetica.

Gli effetti tossici di tale farmaco, in particolare a livello vescicale ed il rischio di neoplasie, ostacolano il largo impiego della ciclofosfamide nei primi anni della malattia. Essa può essere dosata sicuramente ed è generalmente ben tollerata nella forma recidivante-remittente, caratterizzata da riacutizzazioni ravvicinate con rapido accumulo di disabilità, o nei primi anni della forma secondaria progressiva, in casi che non rispondono a terapie con beta-interferone e con glatiramer acetato (Gauthier SA, Weiner HL., 2005).

Nel 2006 Gladstone DE et al, descrissero gli effetti derivanti dal trattamento di elevati dosaggi di ciclofosfamide in forme severe di sclerosi multipla refrattaria. Lo studio includeva pazienti con sclerosi multipla con un livello pari a 3,5 o più sulla scala di disabilità di Kurtzke e che erano stati sottoposti a2 o più terapie a base di farmaci modificanti il decorso clinico della malattia, approvati dalla Food and Drug Administration. I pazienti inclusi nello studio ricevettero 200 mg/kg di ciclofosfamide oltre 4 giorni. I pazienti erano sottoposti a risonanza magnetica per immagini e a valutazione neuro-oftalmologica ogni 6 mesi, inoltre trimestralmente ne veniva controllato il valore della EDSS e della qualità della vita; il tutto per un periodo di 2 anni.

Dodici pazienti furono valutati sulla base della loro risposta clinica (intervallo di tempo dello studio clinico dai 6 ai 24 mesi). I risultati dimostrarono che durante lo studio nessun paziente ebbe un incremento superiore ad 1.0 del suo livello basale di EDSS. 5 pazienti dimostrarono un decremento di 1.0 punto o più del loro valore EDSS. Nessun paziente evidenziava nuove lesioni alla risonanza magnetica cerebrale. Nessun paziente dimostrava lesioni in crescita. I pazienti riportarono un miglioramento di tutti i parametri misurati riferiti alla qualità della vita. Da un punto di vista neurologico si osservò un miglioramento dell’andatura, del controllo vescicale e della funzione visiva. La risposta al trattamento si dimostrò indipendente dalla presenza iniziale o dalla assenza di lesioni attive ipercaptanti mezzo di contrasto. Un miglioramento della qualità della vita dei pazienti si rivelò indipendentemente dai cambiamenti dei livelli di EDSS. In questo piccolo gruppo di pazienti affetti da sclerosi multipla refrattaria severa, gli elevati dosaggi di ciclofosfamide somministrati, erano associati ad una minima morbosità (stato della malattia) e a risultati clinici migliorati. In conclusione possiamo affermare che il trattamento, con alti dosaggi di ciclofosfamide, di pazienti con sclerosi multipla refrattaria severa, può comportare una stabilità, un miglioramento delle funzionalità e della qualità della vita. Ulteriori indagini saranno necessarie per determinare i pazienti più adatti a tale trattamento (Gladstone DE et al., 2006).

Un ulteriore studio è stato avviato allo scopo di verificare l’efficacia della combinazione di ciclofosfamide ed interferone beta in un gruppo di pazienti con sclerosi multipla in forma recidivante-remittente, che precedentemente erano stati sottoposti a trattamento con interferone beta, senza successo (Reggio E et al., 2005). Questo a conferma del fatto che agenti immunomodulatori, quale l’interferone beta, sono solo parzialmente efficaci in pazienti con forma RR. Sono incoraggianti, invece, gli esiti delle ultime ricerche sulle terapie immunosoppressive. Gli effetti antinfiammatori ed immunosoppressivi della ciclofosfamide, sono stati impiegati nel trattamento di casi selezionati di sclerosi multipla recidivante-remittente con un decorso progressivo ed in peggioramento, come terapia di sostegno. Tale studio ha dimostrato che la combinazione di ciclofosfamide più interferone beta, arrestava la progressione della malattia in fase attiva e rapidamente invalidante, suggerendo così la necessità di ulteriori studi randomizzati e controllati, per confermare l’efficacia di questa terapia combinata, in pazienti con SM recidivante-remittente attiva (Reggio E et al., 2005).

Gli effetti a breve termine della ciclofosfamide sono alopecia, infezioni, cistite emorragica, vomito, ecc; a lungo termine, invece, vi sono gravi rischi di sviluppo di neoplasie, soprattutto della vescica. A fronte di questi importanti effetti collaterali, l’uso della ciclofosfamide è limitato a pazienti con forme particolarmente aggressive di malattia, ed anche in questi casi l’uso di tale farmaco andrebbe sostituito da altre terapie immunosoppressive, più efficaci e meno tossiche.

Ultime news

I ricercatori coinvolti nello studio hanno descritto il primo trattamento che sembrerebbe arrestare completamente tutte le attività infiammatorie rilevabili del sistema nervoso centrale in pazienti con SM, per un periodo prolungato ed in assenza di farmaci modificanti la malattia in corso.

Aggiornamento Marzo 2016
Ulteriori risultati sono stati pubblicati recentemente, che dimostrano come l’anticorpo monoclonale sperimentale Ocrelizumab, abbia rallentato la progressione della disabilita’ rispetto al placebo, in uno studio di Fase III in pazienti con Sclerosi Multipla Primaria Progressiva (SMPP).