Sclerosi Multipla: quali gli esami da fare per diagnosticarla

Sclerosi Multipla: quali gli esami da fare per diagnosticarla?

A questo quesito risponde il Dr. Eugenio Pucci, Dirigente Medico I° livello - U.O. Neurologia - Presidio Ospedaliero Macerata

Negli ultimi anni diversi fattori hanno portato ad un approccio diagnostico più intensivo, volto al riconoscimento precoce della sclerosi multipla (SM).

Tra tali fattori c’è anzitutto la disponibilità degli interferoni-beta che hanno dimostrato di essere potenzialmente efficaci nel modificare la storia di malattia in una fase estremamente precoce, in altre parole quella che è definita attualmente con il termine di “sindrome clinicamente isolata” (il termine anglosassone è Clinically Isolated Syndrome – abbreviata in CIS). Si tratta di un primo disturbo neurologico compatibile con una lesione demielinizzante, vale a dire, la prima ricaduta per chi svilupperà effettivamente una SM. Le persone che hanno una CIS, però, non svilupperanno necessariamente una SM: hanno solo una probabilità maggiore rispetto alla popolazione generale di sviluppare una SM. Diversi studi hanno dimostrato che quando sono presenti lesioni alla Risonanza magnetica nucleare (RMN) tipiche della SM, c’è un elevato rischio di un secondo evento neurologico (ricaduta) e, conseguentemente, di essere affetti da SM. Prima del 2001, infatti, la diagnosi di SM, escluse altre possibili cause alla base del disturbo neurologico, era posta con sicurezza in presenza di due episodi neurologici riguardanti parti diverse del sistema nervoso centrale e distinti nel tempo (i classici “criteri di Poser”). Dopo il 2001 si è iniziato ad utilizzare criteri diagnostici (i cosiddetti “criteri di McDonald”) che permettono con elevata probabilità di riconoscere o escludere una SM utilizzando soprattutto la RMN nei mesi successivi all’esordio del primo disturbo neurologico. Al fine di rendere la diagnosi più precoce e più accurata (onde evitare sia il mancato riconoscimento ma anche un eccesso di false diagnosi), ci si affida alle probabilità statistiche di cui i criteri diagnostici sopramenzionati sono espressione. Tali criteri, infatti, si basano sulla ricerca scientifica che utilizza metodi statistici, ed esprimono, dunque, delle probabilità. Tali probabilità, peraltro, non sono vere per sempre: esse si basano sulla letteratura scientifica disponibile in quel dato momento della storia della conoscenza medica. La conoscenza medica (come, in generale, tutte le conoscenze dell’uomo) è in continua evoluzione e quindi ciò che era poco o molto probabile in un dato punto della storia potrebbe non esserlo in un punto successivo. Ne è un esempio la continua evoluzione dei criteri di diagnosi per la SM. I sopramenzionati criteri di McDonald pubblicati per la prima volta nel 2001 hanno già subito una revisione nel 2005.

Nonostante i suddetti criteri, però, il processo diagnostico può essere in certi casi ancora lungo e complesso perché i reperti di RMN restano dubbi oppure perché ci sono altri elementi che depongono per la presenza di altre malattie.  Debbono essere, infatti, escluse altre malattie che possono simulare la SM. Ci sono poi delle vaste aree grigie della conoscenza medica che non permettono una sicura differenziazione tra SM ed altre malattie ed in cui alcuni ricercatori ipotizzano una sovrapposizione di malattie nell’ambito di un comune terreno di alterazione del sistema immunitario. Considerando, infatti, che si pensa che la SM sia legata ad un disordine del sistema immunitario, questo disordine potrebbe colpire anche altri organi. Esempio di questo sono le controversie sulla possibile coesistenza tra SM ed alcune malattie reumatologiche.

Prima di descrivere gli esami strumentali che si effettuano per la diagnosi di SM, preme sottolineare che la diagnosi si pone sulla base di un’accurata raccolta della storia delle condizioni di salute e dei disturbi lamentati dal paziente (anamnesi) e sull’esame obiettivo del malato (generale e neurologico).

L'esame obiettivo neurologico

E’ importante che il neurologo effettui un esame obiettivo generale che possa far ipotizzare una malattia che può presentarsi con sintomi simili a quelli della SM, per esempio alcune malattie del tessuto connettivo. L’esame obiettivo neurologico deve essere completo. Talvolta il malato è sorpreso quando, in presenza di un disturbo di sensibilità ad una mano, è valutata anche la motilità degli occhi, l’acuità visiva o viene esaminato anche a livello degli arti inferiori. Tuttavia, è proprio la valutazione globale che permette al clinico di farsi avere un’idea precisa di eventuali lesioni a carico del sistema nervoso centrale che potrebbero aver lasciato dei segni neurologici ma non essere state avvertite o giudicate come sintomo importante dal malato o da iniziali valutazioni mediche. Sintomi aspecifici (ad esempio disturbi di sensibilità fluttuanti e di scarsa importanza, un precedente episodio vertiginoso interpretato come una “labirintite”, etc.) possono assumere un significato diverso alla luce di un disturbo neurologico conclamato. Per la SM non esiste un sintomo o un segno patognomonico, né un esame diagnostico accurato al 100%.

 

Esami di laboratorio sul sangue

Per escludere altre malattie che possono mimare la SM è utile effettuare esami di laboratorio sul sangue, che dovrebbero essere scelti alla luce dei dubbi di diagnosi differenziale che sorgono nella mente del neurologo sulla base della storia clinica e dell’esame obiettivo.

Tra questi esami si ricordano la valutazione degli anticorpi anti-fosfolipidi (per la cosiddetta sindrome di Hughes), la valutazione degli Anticorpi anti-nucleo, di altri auto-anticorpi (es. ENA), delle frazioni del complemento, degli indici di infiammazione (per valutare la presenza di malattie del connettivo) ed il dosaggio della vitamina B12 (per sindromi carenziali). In presenza di familiarità, di alcune caratteristiche cliniche e di risonanza magnetica, possono essere utili indagini per malattie metaboliche (le cosiddette leucodistrofie come ad es. la adrenoleucodistrofia). Nel sospetto di una infezione da Borrelia Burgdorferi (peraltro di bassa frequenza in Italia), che è causa del cosiddetto morbo di Lyme e che si attua per morso di zecche, è necessario effettuare le indagini sierologiche specifiche, anche nel liquido cerebrospinale (vedi sotto).

Alcuni Centri SM effettuano una batteria di esami di laboratorio molto vasta anche in assenza di indicatori clinici, ma l’utilità di questo approccio non è mai stata dimostrata. Ancora non c’è una precisa condivisione nella comunità scientifica di quali siano gli standard minimi degli esami da effettuare per la diagnosi differenziale della SM. Ciò è in larga parte dovuto al fatto che la positività di alcuni esami di laboratorio acquista importanza diagnostica solo in presenza di alcuni sintomi/segni di impegno di altri organi oppure di valori particolarmente elevati e che tale positività di per sé potrebbe non escludere la presenza di SM.

 

La Risonanza Magnetica Nucleare (RMN)

L’esame strumentale attualmente più importante per la diagnosi di SM è la RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE (RMN). È uno strumento complesso che permette di registrare come piccoli quadratini in diverse intensità di grigio, nero e bianco i segnali che originano negli atomi dei tessuti immersi in un campo magnetico esterno (come quello di una “calamita”) e sollecitati da una particolare radiofrequenza. Un computer permette di ricostruire questi quadratini (pixel) su diversi piani (trasversale, sagittale e longitudinale) in immagini di “fette” dell’encefalo e del midollo spinale. Ci sono diverse tecniche di RMN. A scopo di diagnosi serve la RMN cosiddetta convenzionale con una serie di sequenze che devono comprendere le cosiddette sequenze T2, T1 e FLAIR. Le tonalità diverse di bianco-grigio-nero permettono di riconoscere i differenti elementi che compongono il sistema nervoso centrale e le strutture in cui è in rapporto anatomico. La RMN consente di ottenere dettagli anatomici di elevata definizione e permette di riconoscere i differenti elementi che compongono il sistema nervoso centrale e le strutture in cui è in rapporto anatomico (la sostanza grigia, la sostanza bianca, il liquor, i vasi sanguigni, le meningi, etc) e di identificare anche le lesioni a loro carico. Così la RMN è capace di identificare le lesioni della SM, che avranno caratteristiche diverse a seconda che siano nuove oppure vecchie. L’esame, per maggiore completezza, deve essere condotto a livello dell’encefalo e del midollo spinale. Devono essere effettuate delle scansioni dopo la somministrazione di gadolinio per via endovenosa. Il gadolinio è un mezzo di contrasto non tossico che solo eccezionalmente determina fenomeni di tipo allergico e che non ha nulla a che vedere con i classici mezzi di contrasto iodati che vengono utilizzati in radiologia per altri scopi. Può essere ripetuto in tempi ravvicinati. La “presa di contrasto” (spesso indicata sui referti con il termine anglosassone “enhancement”) significa che la lesione è nuova oppure che è una lesione vecchia che si è “riattivata”. E’ quindi un indice importante per stabilire l’attività infiammatoria in quel momento. Le basi fisiche della RMN sono completamente diverse da quelle della Tomografia Computerizzata (TAC), in particolare non c’è l’esposizione a raggi X. La RMN è considerata assolutamente innocua ed è quindi ripetibile senza nessun limite. La RMN non espone a radiazioni, ed i campi magnetici cui si viene esposti sono considerati innocui. Le radiofrequenze utilizzate sono analoghe a quelle delle trasmissioni radiotelevisive. Sebbene non siano state mai documentate fino ad oggi alterazioni a livello fetale, è prudente escludere dall’esame di RMN donne durante il I° trimestre di gravidanza, se non in situazioni di gravi condizioni che necessitano di urgenti necessità diagnostiche. La RMN non può essere fatta se si è portatori di un pace-maker. La RMN non può essere fatta se sono presenti mezzi metallici all’interno del corpo incompatibili con la metodica (lo erano molti mezzi di osteosintesi o altri mezzi utilizzati in chirurgia negli anni passati; valvole cardiache metalliche; schegge metalliche, compresi i pallini da caccia possono essere pericolosi in determinate sedi; etc). E’ difficile effettuarla in chi è claustrofobico o in persone non collaboranti (esempio bambini in tenera età): in questo caso può essere necessaria una sedazione farmacologica.

La RMN è particolarmente utile per la diagnosi precoce. I “criteri di McDonald” (e la più recente rielaborazione), che abbiamo sopra menzionato, si servono di esami di RMN effettuati a distanza di breve tempo dall’esordio del primo sintomo, distanza dell’ordine di 3 – 6 mesi. Ciò che permette la diagnosi è la presenza di un certo numero di lesioni compatibili con lesioni demielinizzanti, la loro sede ed il fatto che prendano contrasto (cioè cambiano caratteristiche di immagine dopo la somministrazione di gadolinio) o che aumentino di numero nel controllo successivo. D’altra parte, altre malattie possono presentarsi alla RMN con alterazioni simili a quelle della SM o addirittura alterazioni di segnale alla RMN potrebbero essere del tutto aspecifiche, ovvero non correlabili direttamente con il disturbo neurologico per cui è stata effettuata la RMN. Pertanto per fare una diagnosi corretta, le immagini di RMN devono essere sempre interpretate dal neurologo alla luce dei disturbi lamentati dal malato, dalla sua storia clinica e degli eventuali altri esami ritenuti necessari.

 

L’esame del liquido cefalo-rachidiano (LCR)

Per aumentare l’accuratezza diagnostica della RMN è ritenuto utile dalla maggior parte dei clinici che si occupano di sclerosi multipla, particolarmente in Italia, l’ESAME DEL LIQUIDO CEFALO-RACHIDIANO (LCR) che si effettua mediante puntura lombare o rachicentesi. L’encefalo ed il midollo spinale (che costituiscono il sistema nervoso centrale) “galleggiano” nel LCR, che riempie anche alcune cavità all’interno del sistema nervoso centrale stesso.

La puntura lombare prende tale nome perché viene eseguita a livello delle ultime vertebre lombari. Un ago lungo ma sottile è fatto penetrare attraverso i piani superficiali negli spazi tra le vertebre al di sotto della seconda vertebra lombare nell’involucro costituito dalle meningi che contiene ancora liquor ma non contiene più il midollo spinale. Quest’ultimo, infatti, termina a livello dello spazio tra la prima e la seconda vertebra lombare e quindi pungendo al di sotto di questo livello siamo sicuri di non danneggiarlo. Il malato viene posto sdraiato su un fianco oppure seduto con la testa in avanti. Il liquor viene raccolto goccia a goccia in provette che poi vengono inviate in laboratorio per essere sottoposti a diversi tipi di analisi.

C’è una paura generalmente esagerata nei confronti della puntura lombare. Essa, infatti, è semplice ed innocua se si sono valutate attentamente le controindicazioni e se effettuata da mani esperte.

Le controindicazioni sono rappresentate da:

  • rischio di emorragie nella sede del prelievo liquorale in persone che hanno disturbi della coagulazione del sangue (esempi: emofilia, grave piastrinopenia, utilizzo di farmaci anticoaugulanti per altre condizioni patologiche etc); queste condizioni sono rare e generalmente già conosciute dalla persona che deve sottoporsi all’esame o facilmente individuabili mediante gli esami del sangue che sono effettuati prima della rachicentesi.
  • dalla presenza di zone infette sulla cute sovrastante la regione lombare che deve essere penetrata dall’ago (ovviamente c’è il rischio di trasmettere con l’ago al sistema nervoso gli agenti infettivi)
  • dalla presenza di lesioni di tipo tumorale che occupano spazio all’interno della scatola cranica (la pressione esercitata da questa massa provocherebbe improvvisamente la compressione di alcune parti dell’encefalo provocando gravi lesioni); le persone che effettuano la rachicentesi nel sospetto di SM sono sempre studiate prima con la RMN e quindi questa controindicazione è sempre esclusa.

Si usa un anestetico locale sulla cute prima di inserire l’ago. Pertanto, durante l’esame generalmente non si avverte nessun dolore. Talvolta si sente un dolore paragonabile a quello di una iniezione intramuscolare, più raramente si può sentire un dolore acuto se l’ago irrita una radice nervosa (uno dei fasci nervosi che partono dal midollo spinale e fuoriescono dagli spazi tra le vertebre per andare a raggiungere le loro sedi di innervazione). Se accade questo non si deve temere: non c’è infatti pericolo che ne derivi un danno alle strutture nervose perché il medico, da voi avvertito, cambia subito direzione. Questo inconveniente può accadere ad esempio se c’è scoliosi perché l’alterato allineamento della colonna vertebrale rende difficile localizzare perfettamente la via di passaggio attraverso gli spazi tra le vertebre.

Se la tecnica è corretta gli effetti collaterali si limitano ad un mal di testa (cefalea post-rachicentesi) che si presenta in circa il 20-30% dei pazienti, e che ha le seguenti caratteristiche:

  • generalmente insorge fino a 24-48 ore dopo la puntura lombare
  • peggiora o compare in posizione eretta mentre tende a scomparire in posizione supina
  • in circa un terzo dei casi è intensa e costringe a letto il malato
  • si risolve spontaneamente in pochi giorni

Nella maggior parte dei casi, il mal di testa è provocato dalla riduzione della pressione del liquor dovuta alla fuoriuscita di minime quantità di liquor dal foro creato dall'ago nelle meningi. 

Raramente può accadere di svenire o di avere la sensazione di stare per svenire (sincope o pre-sincope, sono i termini tecnici). Nell’esperienza dei neurologi questo accade soprattutto se si arriva all’esame con molta ansia oppure se la persona è “uno che sviene facile” in seguito a punture di vene o di muscoli. Questi svenimenti non destano problemi, considerando anche che la puntura lombare viene eseguita in un ospedale.

L’esame del liquor è importante perché può servire anzitutto ad escludere altre condizioni patologiche, come infezioni o neoplasie. E’, come dicevo sopra, importante perché può essere di ausilio alla RMN per soddisfare quei criteri probabilistici che utilizziamo per la diagnosi precoce di SM.

Nella SM l’esame del liquor è positivo se si repertano BANDE OLIGOCLONALI grazie ad un particolare esame di laboratorio. Esse sono costituite da immunoglobuline che tendono ad essere molto simili tra loro. Le immunoglobuline sono particolari proteine prodotte da alcune cellule del sistema immunitario (un tipo di linfociti, chiamati linfociti B) per contrastare agenti patogeni; esse corrispondono ai cosiddetti anticorpi. Se bande oligoclonali sono trovate nel liquor ma non nel sangue, allora esse sono espressione dell’attivazione del sistema immunitario all’interno del sistema nervoso e sono un elemento a favore della diagnosi di SM.

Un altro elemento che depone per una diagnosi di SM è l’aumento di un indice, denominato INDICE DI LINK, che deriva dalle concentrazioni di albumina (la maggiore proteina della parte non cellulare del sangue) e di immunoglobuline sia nel sangue sia nel liquor. Anche l’aumento dell’indice di Link depone per un’attivazione del sistema immunitario all’interno del sistema nervoso e quindi per SM. Comunque, tale attivazione del sistema immunitario, anche se molto frequente, non è specifica della SM. Altre malattie possono presentarsi con alterazioni del liquor simili a quelle della SM.

 

I Potenziali Evocati Visivi (PEV)

Altro esame generalmente effettuato al momento della diagnosi sono i POTENZIALI EVOCATI VISIVI (PEV). Anche un’alterazione dei PEV può essere di ausilio alla RMN per soddisfare quei criteri probabilistici che utilizziamo per la diagnosi precoce di SM. I PEV sono una indagine basata sulla registrazione di segnali elettrici generati dal cervello in risposta a stimoli visivi. I potenziali evocati sono registrati da elettrodi di superficie posizionati sulla testa. I dati che si ottengono per valutare la normalità dei potenziali sono la presenza di specifiche “onde” sui tracciati grafici ottenuti con la registrazione e la loro latenza (tempo che intercorre) tra stimolo e potenziale registrato. Essi permettono di esplorare se la conduzione degli impulsi elettrici nelle vie nervose è normale. I nervi che hanno subito la perdita della guaina mielinica che le riveste (demielinizzazione) conducono l’impulso nervoso più lentamente (aumento della latenza) o non riescono a condurlo affatto (assenza del potenziale). E’ un esame innocuo che non dà nessun fastidio e che non ha alcuna controindicazione. Al paziente viene richiesto di osservare uno schermo di computer sul quale si presenteranno quadrati bianchi e neri in movimento. Si succederanno più schermate con dimensioni dei quadrati diverse. Durante l’esame il paziente deve fissare con attenzione un punto al centro dello schermo e deve cercare di non muoversi. L’esame dura in genere 30 minuti.

Anche altri tipi di potenziali evocati, quelli acustici (denominati anche come potenziali evocati del tronco encefalico), quelli somato-sensitivi ed i potenziali evocati motori vengono spesso utilizzati in alcuni Centri SM per una migliore valutazione di alcuni sintomi in situazioni di dubbio, sia al momento della diagnosi che nel follow-up della SM. In generale, questi esami hanno al momento scarsa importanza diagnostica alla luce dei recenti criteri e pertanto non li descriviamo in questa sede.

Conclusioni

In conclusione, attualmente, la diagnosi di SM può essere fatta in modo precoce ed accurato nella maggior parte dei casi, attraverso un protocollo diagnostico clinico e strumentale affidato a neurologi esperti della malattia. Nel frattempo la ricerca va avanti e molto probabilmente si potranno presto avere altre indagini diagnostiche utili ad una più precoce ed accurata diagnosi di SM.

Dr. Eugenio Pucci
Dirigente Medico I° livello

U.O. Neurologia
Presidio Ospedaliero Macerata

Data: 13 Luglio 2006


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Il Teriflunomide e' un farmaco orale da prendersi una volta al giorno facente parte delle terapie immunomodulanti, approvato in USA, Australia e Argentina, per il trattamento della sclerosi multipla recidivante. In un esteso programma clinico di sviluppo, Teriflunomide ha dimostrato consistenti benefici sia nei risultati clinici che di risonanza magnetica ad immagine. In studi a lungo termine, il trattamento con Teriflunomide era associato ad una bassa frequenza di recidive e ad una ridotta progressione di disabilita' in un periodo di 8 anni. Il profilo di sicurezza del farmaco e' stato ampiamente considerato, riportando effetti collaterali generalmente riconosciuti da lievi a moderati e che di rado necessitarono l'interruzione permanente del trattamento. Sulla base di quanto emerso da questo studio, Teriflunomide pare rappresentare un efficace trattamento da aggiungersi tra i farmaci immunomodulatori attualmente impiegati nel trattamento della sclerosi multipla recidivante.

Sia il dolore acuto che il dolore cronico sono stati citati come i sintomi piu' comuni fra pazienti con sclerosi multipla (SM), con una stima di prevalenza dell'83%. E' stata sistematicamente revisionata l'evidenza di trattamenti farmacologici relativi alla spasticita' e alla neuralgia del trigemino , ma non c'e' riscontro di equivalenti revisioni pubblicate relative al dolore nella sclerosi multipla non correlato a queste due condizioni.