Intervista sulle cellule staminali

25/01/2006 - Aggiornamento sulle staminali per ideamultipla l'intervista al Dottor Stefano Pluchino Neurologo e Ricercatore Unità di Neuroimmunologia DIBIT, Istituto Scientifico S. Raffaele Milano.

Come procedono gli studi delle staminali adulte su topi e marmosette?

I due studi di efficacia terapeutica di cellule staminali neurali adulte su topi e scimmie (marmoset) affette da sclerosi multipla (SM) sperimentale sono stati “tecnicamente” conclusi. I risultati dello studio eseguito su topi affetti da una forma a recidive e remissioni (RR) di SM sono stati pubblicati lo scorso luglio sulla rivista Nature e hanno dimostrato che le cellule staminali neurali adulte sono capaci di indurre miglioramento delle principali caratteristiche cliniche e patologiche della malattia non solo attraverso “sostituzione” di cellule nervose (danneggiate e/o perdute), ma anche e soprattutto attraverso la sorprendente capacità di “uccidere” selettivamente le cellule del sistema immunitario (linfociti) responsabili della malattia. Lo studio eseguito sulle scimmie è attualmente in corso di valutazione. In altre parole, la parte dello studio dedicata alla valutazione dell’”impatto” clinico del trapianto di cellule staminali neurali adulte umane è stata conclusa. Stiamo adesso procedendo ad un’accurata valutazione delle caratteristiche di integrazione e sopravvvivenza delle cellule trapiantate. Tuttavia posso anticipare che i risultati preliminari ottenuti dopo trapianto di cellule staminali in marmosets con SM sono anche più convincenti di quelli ottenuti nel topo.

Quando inizieranno i trials sugli umani ed è possibile intravedere il momento (misurato in anni) in cui diventeranno terapia? Sarà prima sui più ammalati?

In questo momento non è esattamente facile prevedere il quando del primo studio sull’uomo. Potrebbe essere fra 3 o 5 anni. Sicuramente i risultati ottenuti sul topo e sulla scimmia rappresentano un enorme incentivo a fare in fretta. E’ nostra ferma intenzione, soprattutto nell’interesse dei pazienti, quella di fare bene. Stiamo attualmente lavorando alla messa a punto di nuovi protocolli di caratterizzazione di cellule staminali neurali adulte umane, con l’obiettivo di identificare specifici marcatori di superficie cellulare che possano garantire un incremento significativo nel numero di cellule trapiantate che si localizzano all’interno del sistema nervoso centrale. Nella migliore delle ipotesi, i tempi che ho prospettato rappresentano il minimo necessario alla coltivazione in laboratorio (e in condizioni certificate per l’utilizzo clinico) del numero minimo di cellule staminali neurali adulte umane per un primo studio sui pazienti.
Il primo – obbligatorio – passo verso l’applicazione clinica (su larga scala) di un farmaco o di una promettente terapia cellulare è quello di dimostrare che la nuova terapia è sicura. Si parla infatti di studi di fase I, o di sicurezza clinica. Sarà quindi difficile prospettare un primo trial su pazienti che coinvolga più di 4 o 5 ammalati.

Tecnicamente, il problema più grosso da risolvere qual'è?

Attualmente esistono almeno tre o quattro limiti della terapia con cellule staminali neurali adulte. Innanzitutto riuscire ottenere cellule staminali neurali da aree del cervello facilmente accessibili (ad esempio attraverso biopsia), cosi da poter prospettare un autotrapianto. Attualmente le cellule staminali neurali adulte si ottengono da materiale cerebrale fetale da interruzione (terapeutica) di gravidanza, di solito fra la 10ma e la 14esima settimana di gestazione. Si tratta quindi di materiale eterologo, che, in prospettiva di un trapianto, deve essere gestito come il trapianto di organo, quindi associato ad immunosoppressione. Le cellule staminali neurali adulte umane non si comportano come le cellule di topo o di ratto (crescono più lentamente e mostrano un po’ meno staminalità). Sarà quindi importante riuscire a disegnare efficienti protocolli di coltivazione in laboratorio. In prospettiva di una terapia per il paziente, sarebbe importante riuscire a caratterizzare meglio le cellule staminali neurali adulte (attualmente non esistono marcatori “esclusivi”), cosi da ridurre la potenziale variabilità tra una preparazione cellulare e l’altra. Infine, la sfida di noi ricercatori è anche quella di identificare il momento ideale per trapiantare le cellule staminali neurali. La recente descrizione di una duplice potenzialità terapeutica, la capacità di differenziazione in nuove cellule nervose e la proprietà anti-infiammatoria, apre nuove prospettive ad un utilizzo mirato del trapianto di cellule staminali neurali adulte anche in momenti diversi (fase infiammatoria vs. fase secondariamente progressiva) della SM. -

Se il trapianto delle staminali adulte omologhe ha "solo" come problema da risolvere la gestione nel mandarle al "posto giusto", c’è il timore dello scatenamento di neoformazioni?

In realtà, abbiamo dimostrato che le cellule staminali neurali esprimono alcune molecole (funzionalmente simili al velcro) che agiscono rendendo le cellule trapiantate (per via endovenosa) in grado di “andare al posto giusto”, ossia la dove il sistema nervoso affetto da SM ha realmente bisogno di nuove cellule terapeutiche. In seconda istanza, il rischio della formazione di “tumori” dopo trapianto deve essere sicuramente considerato. Per quanto riguarda le cellule staminali adulte (neurali e non) nessuno studio fino ad ora pubblicato ha mai documentato la formazione di tumori dopo trapianto. Tale rischio sembra – per adesso – essere associato solo all’applicazione in regime trapiantologico di cellule staminali embrionali e ne rappresenta uno dei limiti più grossi all’immediata applicazione in clinica. Si tratta tecnicamente di “teratomi”, ossia di neoformazioni benigne di tessuto congruo [es., cute, peli, ossa, denti, etc.], ma neo-formato in una sede non congrua per quel tessuto. -

Si è detto che le staminali dovrebbero fermare l’infiammazione e ricostruire le parti nervose lese, ma sarà possibile riattivare la conduzione nervosa nelle parti in cui risiedono le vecchie cicatrici?
In pratica, che speranze hanno gli ammalati da tempo?

E’ giusto che il paziente mantenga viva la speranza di poter recuperare da un danno neurologico che – a volte – persiste da anni. in realtà a questa domanda non ho in questo momento una risposta definitiva. Tuttavia, la disponibilità di modelli sperimentali di SM a prevalente decorso infiammatorio (piuttosto che caratterizzati da prevalente neurodegenerazione) e la possibilità di “testare” su questi modelli le cellule staminali (modificando anche il momento del trapianto, oltre che il numero di cellule trapiantate) rappresenta una fonte di preziose informazioni che – si spera – contribuiranno nell’immediato futuro a fornire utili risposte alle numerose domande che pazienti (e addetti ai lavori) si stanno ponendo.

La terapia ha l’aria di essere risolutiva, o, comunque, dovrà essere sempre combinata con altri trattamenti?

La terapia è stata sicuramente risolutiva nei modelli animali. Ma i modelli animali non sono la SM. E la SM è una malattia cronica, a volte fortemente invalidante, che ha mostrato di beneficiare in maniera significativa di alcuni trattamenti farmacologici. Direi che per il momento una visione futuristica del trapianto di cellule staminali neurali adulte non ci autorizza ad escludere anche un trattamento combinato cellule/farmaci. Ma è tutto molto futuristico.

Il Prof. Mancardi a Genova ha già sperimentato su umani il trapianto con staminali ematopoietiche, previa immunosoppressione, anche il sistema che state studiando al San Raffaele prevede immunosoppressione prima, o, dopo?

A questa domanda ho parzialmente risposto in precedenza. Finchè non saranno disponibili protocolli di “derivazione” (e coltivazione in laboratorio) di cellule staminali neurali da frammenti di tessuto cerebrale (es. per via bioptica) autologo, è difficile escludere l’associazione del trapianto con farmaci “anti-rigetto”. Per di più, la stessa natura della SM, una malattia che “nasce” da un disturbo della tolleranza del sistema immunitario verso alcune proteine del sistema nervoso centrale, non può far altro che trarre vantaggio dalla combinazione cellule staminali/farmaci immunosoppressori.

Amanda Bryson, l'ammalata di sclerosi che ha effettuato il trapianto in Olanda e di cui la BBC inglese ha dato notizia, cos'ha in comune con i vostri studi il trattamento che le è stato riservato?

Direi che a parte il fatto che la Sig.ra Bryson è affetta da SM e che abbia subito un trapianto di cellule staminali, poco altro è in comune con le nostre scoperte e i nostri studi. I fatti sono che lo scorso 17 novembre, Amanda Bryson, una giovane donna affetta da circa 5 anni da SM, ha raccontato alla rete televisiva inglese BBC di aver pagato circa 12000 sterline per sottoporsi ad un ciclo di iniezioni di cellule staminali da cordone ombelicale da eseguirsi presso la Advanced Cell Therapeutics (ACT, http://www.stem-cells.com) a Rotterdam, in Olanda. Al momento del ciclo di iniezioni, Amanda era quasi totalmente costretta all’utilizzo della carrozzina e gia dopo 10 minuti dal termine del primo ciclo di iniezioni per via sottocutanea, era in grado di stare in piedi senza alcun ausilio. La biologia delle cellule staminali cordonali dice che queste cellule con caratteristiche di staminalità sono presenti (ed è possibile collezionarle da) nel cordone ombelicale al momento del parto. Le proprietà biologiche delle cellule cordonali le rendono molto simili alle cellule staminali del midollo osseo (BMSC). Le cellule staminali del midollo osseo sono utilizzate da alcuni anni con notevoli successi in regime di autotrapianto nella terapia della SM (vedi domanda precedente), ma dubito che i colleghi che coordinano i trials di trapianto di BMSC abbiano mai osservato miglioramenti di forza e/o coordinazione dei movimenti simili a quelli che Amanda Bryson ha riferito e in soli 10 minuti dal trattamento. Tuttavia, non conoscendo i dettagli del protocollo di trattamento applicato sulla Sigra Brynes, pur con un po’ di comprensibile scetticismo, mi riserverei dall’esprimere un parere definitivo. Vorrei concludere mandando un segnale di allerta ai pazienti nei confronti di molti (forse troppi) fantomatici messaggi di speranza che sempre più spesso arrivano da internet. Il caso della Sigra Bryson e di ACT è un esempio, ma posso tranquillamente aggiungere un paio di altri esempi a mio modo di vedere paradigmatici della situazione attuale – di estrema confusione – in ambito staminali. Companies quali EmCell (http://www.emcell.com), oppure Medra (http://www.medrainc.com) dichiarano sul loro sito che trapiantando “custom” (ossia disegnando un protocollo di trapianto su misura per il paziente) cellule staminali fetali del sangue o del sistema nervoso, pagando anche cospicue somme di denaro e programmando un “viaggio della speranza” in Unione Sovietica oppure in Repubblica Dominicana è oggi possibile curare le malattie più diverse, rigorosamente in ordine alfabetico, dall’Alzheimer, all’autismo, alla depressione, all’impotenza, alla sclerosi multipla, alla vecchiaia!